前沿拓展：安貞醫(yī)院牙齒矯正
冠心病是一個多因素導(dǎo)致的疾病，傳統(tǒng)的危險因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等可控性因素。但是臨床上有很多不具備上述易患因素的患者卻患有了早發(fā)性冠心病。除了眾所周知的家族史外，是否還有其他遺傳因素可以預(yù)測冠心病的風(fēng)險呢。本期的「安貞心語」欄目，我們關(guān)注一個大家都聽說過又不十分了解的血脂相關(guān)指標(biāo)——脂蛋白a [Lp(a)]。雖然大家都知道Lp(a)和冠心病有一定關(guān)系，但Lp(a)在冠心病的發(fā)展進(jìn)程中到底扮演什么樣的角色？到目前為止，仍舊是個謎。我們結(jié)合發(fā)表在JACC上的一篇文章，來看看相對于冠心病家族史及早發(fā)冠心病家族史，Lp(a)能否獨(dú)立地預(yù)測冠心病的發(fā)生？讓我們一起慢慢的揭開Lp(a)神秘的面紗吧。
作者：蔡高軍 江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院
審閱：劉巍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院
點評：賀陽 賀永明 蘇州大學(xué)附屬第一院
Lp(a)是什么？
早在1963年，挪威遺傳學(xué)家Berg K從血漿中分離出一種蛋白脂質(zhì)復(fù)合體顆粒，稱之為Lp(a)。其相對分子量為4600～5600kD，結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白（LDL）類似，內(nèi)核富含膽固醇酯，外殼表層除有游離膽固醇、磷脂和載脂蛋白B100，還有一個以二硫鍵與載脂蛋白B100連接的apo(a)（圖1）。
圖1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)
人群中Lp(a)血漿濃度主要受遺傳因素的影響，幾乎不受年齡、體重、飲食、運(yùn)動和傳統(tǒng)降脂藥物的影響。個體間Lp(a)差異大，總體呈低濃度偏態(tài)分布。
Lp(a)與動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）之間相愛相殺了半個多世紀(jì)。有研究表明，Lp(a)可通過促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、斑塊中脂質(zhì)的沉積以及血栓形成和炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的各個階段；Lp(a)中的apo(a)與纖維蛋白溶酶原具有高度的結(jié)構(gòu)同源及生物化學(xué)性質(zhì)，也能影響纖溶系統(tǒng)。但是，Lp(a)在ASCVD發(fā)展進(jìn)程中到底扮演什么樣的角色？到目前為止，仍舊是個謎。
研究背景
研究表明，Lp(a)和冠心?。–HD）家族史作為非傳統(tǒng)的心血管危險標(biāo)志物，可能是ASCVD的兩個獨(dú)立危險因素。但是，其獨(dú)立及聯(lián)合的長期ASCVD風(fēng)險仍不清楚。
近期，Mehta A教授在J Am Coll Cardiol上發(fā)表了其基于兩個社區(qū)無癥狀人群（ARIC，社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究；DHS，達(dá)拉斯心臟研究）的長期隊列研究結(jié)果，分析了Lp(a)及冠心病家族史與社區(qū)無癥狀人群中發(fā)生ASCVD和CHD事件的關(guān)系。
研究方法
入選對象：來自ARIC（12,149名）和DHS（2,756名）的研究中無心血管疾病，且基線及隨訪數(shù)據(jù)完整人群。
Lp(a)水平測量方法：ARIC研究隊列中，采用對apoA結(jié)構(gòu)中Kringle IV重復(fù)序列敏感分析方法測量第1次訪視時Lp(a)水平，采用對Kringle IV重復(fù)序列不敏感的自動免疫比濁法，在第4次訪視時再次測定Lp(a)水平。采用夾心酶聯(lián)免疫吸附方法（也對apo(a)大小不敏感）檢測DHS隊列中人群Lp(a)水平。
冠心病家族史（FHx）的定義：ARIC研究中采用自我報告方式；早發(fā)家族史定義為心肌梗死發(fā)生時，父親<55歲，母親<60歲。而DHS研究采用問卷方式，任何一級親屬有心肌梗死史定義為有家族史；早發(fā)家族史的定義為男性<50歲，女性<55歲。
心血管結(jié)局：將隨訪至初次發(fā)生ASCVD或者CHD的時間作為終點。ARIC隊列和DHS隊列平均隨訪時間分別為21.1和11.9年。ASCVD事件定義為冠狀動脈性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中。CHD事件定義為冠狀動脈性死亡或非致死性心肌梗死。
統(tǒng)計學(xué)方法：Lp(a)按照不同種族高五分位人群作為高Lp(a)組；采用Cox風(fēng)險回歸模型評估Lp(a)與發(fā)生ASCVD或CHD事件的時間的相關(guān)性；加入家族史和早發(fā)家族史做為協(xié)變量檢測其與Lp(a)的交互作用。研究還根據(jù)Lp(a)水平和是否有家族史分成4組，分析Lp(a)與家族史對ASCVD和CHD風(fēng)險的聯(lián)合應(yīng)。采用凈重分類改良指標(biāo)、綜合判別改良指數(shù)、C統(tǒng)計量等評估心血管風(fēng)險再分類及判斷改良情況。
研究結(jié)果
1. 按有無家族史分組的基線特征
ARIC研究中（表1），平均年齡53.9±5.7歲，56.1%為女性，76.8%白人，22.9%黑人，44.4%有家族史，9.8%有早發(fā)家族史。與無家族史比較，有家族史者年齡更大，女性和白人比例更高，服用高血壓藥物的比例更高，血脂水平更差；與無早發(fā)家族史比較，早發(fā)家族史者除了年齡略低外，其它與家族史亞組中的表現(xiàn)相似。DHS研究中平均年齡43.6±9.9歲，56.8%為女性，32.1%白人，49.6%黑人，31.1%有家族史，10.1%有早發(fā)家族史。
表1 ARIC研究中按是否有冠心病家族史分組的基線特征
表2 ARIC研究中按是否有早發(fā)冠心病家族史分組的基線特征
2. 人群中Lp(a)的分布特點
按照種族特異性Lp(a)五分位間距分組，組間比較女性比例有升高趨勢，而吸煙比例有下降趨勢。年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇隨Lp(a)升高而升高，而舒張壓和甘油三酯水平則隨Lp(a)升高而降低。白人高五分位Lp(a)>17.92 mg/dl，而黑人>31.98mg/dl。另外，家族史和早發(fā)家族史比例也隨Lp(a)的升高而增加。
表3 ARIC研究中按種族Lp(a)五分位間距分組之間的基線特征
3. Lp(a)及冠心病家族史與心血管事件有獨(dú)立相關(guān)性
ARIC研究隨訪中共有3114人發(fā)生ASCVD，2283例發(fā)生CHD。冠心病家族史增加17%（HR:1.17; 95%CI:1.09-1.26, P<0.01），高Lp(a)增加了25%（HR:1.25; 95%CI:1.12-1.40, P<0.001）ASCVD風(fēng)險；冠心病家族史增加31%（HR:1.31; 95%CI:1.20-1.42, P<0.001），高Lp(a)增加了27%（HR:1.27; 95%CI:1.12-1.45, P<0.001）的CHD風(fēng)險。早發(fā)家族史增加25%（HR:1.25; 95%CI:1.11-1.41, P<0.01）的ASCVD風(fēng)險和43%（HR:1.43; 95%CI:1.26-1.63, P<0.01）的CHD的發(fā)病風(fēng)險。
DHS研究隨訪發(fā)生161例ASCVD和73例CHD事件。家族史增加65%（HR:1.65; 95%CI:1.19-2.28, P=0.002）ASCVD風(fēng)險和118%（HR:2.18; 95%CI:1.35-3.52, P=0.001）CHD風(fēng)險。高Lp(a)增加237%（HR:3.37; 95%CI:1.41-8.06, P=0.006）CHD風(fēng)險。同時，早發(fā)家族史增加112%（HR:2.12; 95%CI:1.19-3.78, P=0.011）CHD風(fēng)險。
4. Lp(a)及冠心病家族史和心血管事件的聯(lián)合應(yīng)
ARIC研究中，按照Lp(a)水平和是否有冠心病家族史分成4組：高Lp(a)+有家族史組；高Lp(a)+無家族史組；非高Lp(a)+有家族史組，非高Lp(a)+無家族史組。隨訪發(fā)現(xiàn)，高Lp(a)+有家族史組累積ASCVD和CHD發(fā)生率高（圖2）。與非高Lp(a)+無家族史組比較，高Lp(a)+有家族史組分別增加43%（HR: 1.43; 95%CI:1.27-1.62）ASCVD風(fēng)險和68%（HR: 1.68; 95%CI:1.47-1.93）CHD風(fēng)險（圖3）。與非高Lp(a)+無早發(fā)冠心病組比較，高Lp(a)+有早發(fā)冠心病組ASCVD和CHD風(fēng)險分別增加74%和114%（圖4、5）。
圖2 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分組間累積ASCVD和CHD發(fā)生率
圖3 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分組間ASCVD和CHD發(fā)病風(fēng)險
圖4 ARIC研究按照Lp(a)水平和早發(fā)家族史分組間累積ASCVD和CHD發(fā)生率
圖5 ARIC研究按照Lp(a)水平和早發(fā)家族史分組間ASCVD和CHD發(fā)病風(fēng)險
與ARIC研究不同，在DSH隊列研究中，高Lp(a)與家族史、高Lp(a)與早發(fā)家族史間存在交互作用。與其他組比較，高Lp(a)+有家族史和高Lp(a)+有早發(fā)家族史組增加2-3倍ASCVD風(fēng)險，5-8倍的CHD風(fēng)險。
5. Lp(a)和家族史對心血管風(fēng)險再分類和判斷的影響
在ARIC人群中，在ASCVD和CHD的傳統(tǒng)危險因素模型中，加入高Lp(a)和家族史，能增加ASCVD和CHD事件凈再分類改良指數(shù)和綜合判斷指數(shù)。
6. 敏感性分析
以Lp(a)≥50mg/dl分組，用Lp(a)中膽固醇校正總膽固醇水平，以第4次訪視時的Lp(a)值作為起點重新分析，進(jìn)行敏感性分析。三種方法的結(jié)果沒有變化，說明該研究結(jié)果比較穩(wěn)健、可靠。
研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)：
1．和家族史、以及早發(fā)家族史一樣，Lp(a)的升高，可以獨(dú)立的預(yù)測與社區(qū)無癥狀人群的長期ASCVD及CHD風(fēng)險；其中DHS研究中Lp(a)升高更是使得CHD的風(fēng)險增加3.37倍，而早發(fā)冠心病的家族史也只是使CHD的風(fēng)險增加2.12倍。
2．將高Lp(a)和家族史聯(lián)合，預(yù)測ASCVD及CHD風(fēng)險力更高；兩個因素均為陽性，比一個陽性的風(fēng)險預(yù)測提高1倍。
3．在傳統(tǒng)風(fēng)險因素中加入Lp(a)及家族史，可以進(jìn)一步的提高對CHD及ASCVD發(fā)生的綜合判斷指數(shù)。
看來高Lp(a)和家族史這兩個非傳統(tǒng)心血管危險因素能幫助識別無癥狀人群心血管風(fēng)險，有助于指導(dǎo)制定一級心血管疾病的預(yù)防策略。
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危險因素之間[以Lp(a)為例]的協(xié)同作用：一個被長期忽略的問題
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué) 賀陽
蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 賀永明
危險因素A可獨(dú)立致病D（假如風(fēng)險HRA=1.2），危險因素B（假如風(fēng)險HRB=1.1）也可獨(dú)立致病D，隨之而來的問題是，危險因素A和B同時存在時對D如何影響？也就是說A和B是否對疾病存在協(xié)同作用，即HRA+HRB>1.2+1.1，還是簡單地相加作用，即HRA+HRB=1.2+1.1。兩個危險因素之間的交互（協(xié)同）作用的數(shù)學(xué)模型包括相加模型及相乘模型，一般認(rèn)為，通過加法模型來分析生物學(xué)交互作用更為科學(xué)，衡量交互作用大小的關(guān)鍵指標(biāo)為相對剩余風(fēng)險（relative excess risk due to interaction，RERI）[1]。
1963年，挪威生理學(xué)家Berg首先發(fā)現(xiàn)了脂蛋白(a)，Lp(a)在相當(dāng)長時間內(nèi)如“迷一般的存在”，我們對其結(jié)構(gòu)和功能知之甚少[2]。1987年，McLean成功克隆出載脂蛋白(a)（apolipoprotein(a)，apo(a)）這一Lp(a)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[3]。Lp(a)包括1個富含膽固醇的低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）核心，1分子載脂蛋白B100（apolipoprotein B100, apo B100）及1分子apo(a)，兩者由一條二硫鍵連接共同附著于LDL表面[4]。人群Lp(a)濃度個體差異極大，波動于0.1~2000mg/dL之間，這一濃度差異>90%可由遺傳獲得解釋。編碼人apo(a)的LPA基因包涵3個閾：1個KIV、1個KV和1個蛋白閾，其中KIV發(fā)生變異，可形成10種不同KIV（KIV 1-0）。10種KIV中，在1個等位基因上僅KIV-2就存在2~>40多拷貝形式，因此，鮮有2個等位基因具有相同KIV-2拷貝數(shù)的個體。KIV-2拷貝變異（KIV-2 copy number variation, KIV-2 CNV）導(dǎo)致人群apo(a)多態(tài)性，而>95%人群的LPA基因為雜合子。這些原因解釋了Lp(a)檢測困難及個體間的濃度差異[3, 5]。流行病學(xué)、遺傳學(xué)及全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，Lp(a)系動脈粥樣硬化及主動脈瓣鈣化的危險因素[4, 6-11]。冠心病家屬史是動脈粥樣硬化疾病的另一個危險因素[12]。
Mehta等研究了2個隊列，即ARIC（Atherosclerosis Risk In Communities，N=12149）和DHS（Dallas Heart Study，N=2756）隊列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp(a)和冠心病家族史對ASCVD和CHD存在交互作用，單純冠心病家族史使ASCVD增加16%，單純Lp(a)增高使ASCVD增加20%，兩個危險因素共同存在時，ASCVD增加43%（>16%+20%）；同樣，單純冠心病家族史使CHD增加30%，單純Lp(a)增高使CHD增加27%，兩個危險因素同時存在時，CHD增加68%，大于兩個危險因素的簡單相加。當(dāng)這2個危險因素分別參與構(gòu)造CHD預(yù)測模型時，再分類改良指數(shù)（net reclassification index，NRI）、綜合分辨指數(shù)（integrated discrimination index，IDI）及Harrell-C指數(shù)均有顯著改良，2個危險因素同時參與構(gòu)造預(yù)測模型時，改良更[13]；當(dāng)上述兩個危險因素構(gòu)造ASCVD預(yù)測模型時，所獲結(jié)果類似，但Harrell-C指數(shù)未見顯著增加。這一研究的臨床意義，但顯而易見的不足在于，未能量化出Lp(a)和冠心病家族史2個危險因素交互作用對于ASCVD及CHD的影響，即未給出RERI，并至少在統(tǒng)計學(xué)上證明其顯著意義[13]。同時引入Lp(a)和冠心病家族史可以改良模型的預(yù)測能力，但并不等于說這2個危險因素存在交互作用，并因此改良了模型的預(yù)測能力，這是兩個完全不同的概念。
我們近來的研究也注意到了Lp(a)與低密度膽固醇（LDL-C）[14]及身高體重指數(shù)（BMI）[15]之間的交互作用（N=3213）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純LDL-C升高（參考值<2.6mmol/L）使急性心肌梗死增加1.66倍（OR=2.66, 95%CI, 1.78-3.98），單純Lp(a)升高（第5分位vs第1分位）使急性心梗死也增加1.66倍（OR=2.66, 95%CI, 1.88-3.76），兩者均升高（LDL-C>2.6mmol/L且Lp(a)位于第5分位）時，急性心肌梗死增加6.48倍（OR=7.48, 95%CI, 4.90-11.44），多因素校正的RERI為3.01，95%CI 0.58-5.44（P=0.015）。
Mehta等給我們提供了一個研究危險因素間協(xié)同作用的范例，提醒我們既要研究單一危險因素，又要研究危險因素間的交互作用，以便深刻理解這些危險因素對疾病的影響，因為這個世界是如此地緊密聯(lián)系。
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專家簡介
蔡高軍
江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院
蔡高軍，男，江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院心內(nèi)科副主任，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院在讀博士。加拿大多倫多大學(xué)訪問學(xué)者；2016年江蘇省“科教強(qiáng)衛(wèi)”青年醫(yī)學(xué)人才，常州市青年科技人才。
發(fā)表醫(yī)學(xué)論文40余篇，其中 SCI論文20篇。擔(dān)任“LIPIDS HEALTH DIS”及“BMC Cardiovascular Disorders”雜志副編輯，“現(xiàn)代藥物與臨床雜志”青年編委，中華醫(yī)學(xué)會“中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志”學(xué)術(shù)委員會委員，國內(nèi)外多個學(xué)術(shù)期刊審稿專家。
專家簡介
劉巍
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，博士，先后在新加坡國立大學(xué)Tan Tock Seng醫(yī)院，日本東邦大學(xué)大森醫(yī)院心血管介入中心，美國休斯頓德州醫(yī)學(xué)中心Methodist醫(yī)院Debacky心血管中心及德州大學(xué)醫(yī)學(xué)部接受心內(nèi)科及心血管介入培訓(xùn)。
擅長冠心病診治，結(jié)構(gòu)性心臟介入調(diào)節(jié)。
目前擔(dān)任歐洲心臟病學(xué)會委員，美國心臟協(xié)會委員，中華醫(yī)學(xué)會心血管分會冠心病與動脈粥樣硬化學(xué)組委員，北京醫(yī)學(xué)會心血管分會青委會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管分會青年委員。
專家簡介
賀永明
蘇州大學(xué)附屬第一院
賀永明，男，醫(yī)學(xué)博士，蘇州大學(xué)附屬第一院心內(nèi)科主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。
中國心血管醫(yī)生創(chuàng)新俱樂部（CCI）三期學(xué)員。江蘇省第4期“333高層次人才”第三層次培養(yǎng)對象，蘇州市“首批姑蘇衛(wèi)生重點人才”。2011年，受江蘇省衛(wèi)生廳公派赴加拿大渥太華大學(xué)心臟研究所研修冠心病介入調(diào)節(jié)；2014年，赴香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院李嘉誠醫(yī)學(xué)研究所研修冠心病的炎癥機(jī)制。
在《中華心血管病雜志》、《中華內(nèi)分泌與代謝雜志》、Acta Diabetol, Clin Nucl Med, Int J Cardiol等發(fā)表醫(yī)學(xué)論文50余篇，其中SCI收錄20余篇，編著《核素心肌顯像與臨床冠心病》1部。Cardiology Plus特約審稿人，Annals of Translational Medicine及BMC Cardiovascular Disease雜志副編輯(Associate editor)。
多次在國際國內(nèi)心血管大會上發(fā)言。主持自然科學(xué)基金面上項目1項，主持多項省市級社會發(fā)展項目。獲江蘇省科技進(jìn)步三等獎1項；多次獲市廳級獎項。
拓展知識：安貞醫(yī)院牙齒矯正
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